Matt Groening et Al Jean ont commencé à annoncer les invités de la saison 22. Comme chaque année les invités sont plus ou moins connus en France. Nous pourrons donc voir et/ou entendre (en version originale uniquement) Mark Zuckerberg, le fondateur de Facebook,  Hugh Laurie, le fameux Dr House, Jon Hamm, l'acteur vedette de la série Mad Men, Wallace et Gromit, Daniel Radcliffe (Harry Potter) qui jouera dans une parodie de Twilight, Halle Berry, Paul Rudd (comédien américain qui a joué entre autre dans le film Sans Sarah rien ne va), Russell Brand (comédien anglais qu'on a pu voir aussi dans le film Sans Sarah rien ne va), ainsi que plusieurs acteurs de la série à succès Glee.

Dans l'épisode baptisé Loan-A-Lisa, Mark Zuckerberg aidera Lisa et Nelson a mieux comprendre le monde de l'entreprise ainsi que les façons de gagner beaucoup d'argent. 
Le comédien de Mad Men, Jon Hamm, campera un agent du FBI qui rentrera en contact avec Homer, lorsque celui-ci se retrouvera en prison.

Pour les autres invités nous ne connaissons pas encore leur rôle. Ces derniers seront dévoilés au cours de l'année.

Mark Zuckerberg	Jon Hamm	Paul Rudd	Russell Brand